La mastocitosis es un grupo heterogéneo de enfermedades con un número mayor de mastocitos (MCs) en 1 o varios órganos, que van desde indolentes a formas agresivas muy raras con desenlace fatal. La clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud diferencia entre 7 subtipos de mastocitosis (Tabla 1), y la divide desde la forma cutánea a la sistémica. Los pacientes con mastocitosis sistémica con frecuencia también exhiben lesiones cutáneas que se especifica como mastocitosis en la piel (MIS), mientras que la mastocitosis cutánea (CM) excluye la afectación sistémica. La mastocitosis se clasifica como una enfermedad rara con una prevalencia estimada de alrededor de 1 por 10,000; sin embargo, faltan estudios epidemiológicos, y probablemente se subdiagnostique la enfermedad. Los mecanismos patogénicos implican la presencia de mutaciones somáticas, activadoras de c-kit, la mayoría por lo común son mutaciones puntuales de Kit D816V, que están presentes en más de 95% de los adultos y 40% de los niños con mastocitosis.
Los signos y síntomas de la mastocitosis resultan bien de los efectos de los mediadores de los MC o del deterioro de los órganos causado por infiltración de MC. De estos signos y síntomas, son frecuentes los síntomas relacionados con mediadores y ocurren en todos los tipos de mastocitosis, mientras que los problemas causados por la infiltración de MCs se ven sólo en las formas raras y agresivas de mastocitosis.
Los signos y síntomas relacionados con mediadores son diversos. Pueden ser agudos, relacionados con una repentina degranulación MC, o crónicos y afectar la piel (prurito, enrojecimiento, y quejas cosméticas), el tracto gastrointestinal (reflujo, úlceras, cólicos y diarrea), el sistema nervioso central (depresión, estados de ánimo y síntomas cognitivos) y el dolor musculoesquelético. Los episodios anafilácticos ocurren en alrededor de 30% a 40% de los pacientes y pueden ser impredecibles, recurrentes, y no mediados por la IgE. De manera adicional, se pueden encontrar comorbilidades asociadas a la enfermedad como la osteoporosis o trastorno hematológico agregado.
No existe tratamiento curativo para la mastocitosis, y el objetivo general más importante del tratamiento es el control de los síntomas. Los pacientes con mastocitosis cutánea (CM) y mastocitosis sistémica indolente (ISM) (es decir, la mayoría de pacientes con mastocitosis) tienen una esperanza de vida en comparación con la población general normal, o casi normal, lo que subraya que el enfoque del tratamiento de la enfermedad debe ser el control de los síntomas. Las recomendaciones de tratamiento para la mastocitosis se basan principalmente en la opinión de expertos en lugar de los resultados obtenidos en ensayos clínicos controlados. En este artículo, se presentan las opciones de tratamiento disponibles actualmente en la mastocitosis, con un enfoque en el control de los síntomas relacionados a los mediadores en pacientes con enfermedad indolente.
CONSIDERACIONES GENERALES
En general, la mastocitosis se trata mejor con un enfoque multidisciplinario coordinado por centros con experiencia en el tratamiento de la enfermedad. La atención debería centrarse en el tratamiento y el seguimiento individualizado en la medida de la función de los síntomas y las manifestaciones de la enfermedad. En general, las estrategias de tratamiento se dividen en antimediadores, tratamiento dirigido a los mediadores de MC y tratamientos citorreductores, encaminados a la reducción de la carga neoplásica de MC. Este último debe reservarse para los pacientes con enfermedades agresivas o los afectados de forma grave con ISM debido a los efectos secundarios potenciales.
Todos los pacientes se benefician de una información completa y asesoramiento adaptado al individuo, se debe tener en cuenta que muchos pacientes acuden al internet para obtener información, la cual puede variar mucho en calidad y relevancia dada la rareza y la heterogeneidad de la enfermedad y por lo tanto puede dar lugar a la desinformación y preocupaciones innecesarias.
Además, es importante aclarar los desencadenantes relevantes para la degranulación de los MC con el fin de evitarlos. Incluso aunque algunos disparadores MC son comunes (calor, alcohol, picaduras de insectos, alimentos picantes, ciertos medicamentos), los consejos generales para evitar una larga lista de posibles disparadores no son útiles, pero deben individualizarse y ser relevantes para la experiencia del paciente. Deberá informarse sobre posibles situaciones de riesgo (por ejemplo, en anestesia general, medios de contraste), y es recomendable proporcionar información por escrito sobre la enfermedad a los pacientes y los profesionales de la salud pertinentes (por ejemplo, un pasaporte de la enfermedad). En general, la mayoría de los centros de mastocitosis equipan a todos los pacientes adultos con mastocitosis con un autoinyector de adrenalina para su uso en caso de anafilaxia. En los niños con mastocitosis, el riesgo de anafilaxia es menor que en los adultos, y no hay ningún consenso si se debe prescribir un autoinyector de adrenalina para todos los niños o sólo en niños con enfermedades graves/lesiones ampollosas de la piel/triptasa basal mayor a 100 mg/L o un episodio anafiláctico anterior.
CM EN NIÑOS
Las lesiones de la piel en la mastocitosis difieren según la edad de aparición de la enfermedad. En los niños, la mastocitosis se limita principalmente a la piel; el tipo más común es el mastocitoma solitario. Otras formas de inicio en la infancia incluyen la maculopapular, la nodular, la xantelasmoide o lesiones paquidermas, así como CM difusa con la participación de todo el tegumento. Hasta la edad de 3 años, algunos niños sufren de lesiones bulosas en las zonas afectadas, sobre todo como resultado de la irritación mecánica. La CM de inicio en infancia tiene una probabilidad alta de remisión espontánea, y el tratamiento debe ser según los síntomas. Los mastocitomas clínicamente sintomáticos pueden tratarse a corto plazo con corticoesteroides tópicos de alta potencia o inyectados con esteroides en soluciones cristalinas. En casos aislados, se reportó que el uso de pimecrolimus tópico resulta en la remisión de las lesiones. Los mastocitomas acompañados de síntomas sistémicos (es decir, anafilaxia recurrente) pueden justificar la escisión quirúrgica, según la ubicación del tumor.
LESIONES CUTÁNEAS EN ADULTOS
En 80% y 90% de los pacientes con ISM de inicio en la edad adulta, la piel se afecta. La manifestación cutánea por lo general se presenta con lesiones maculopapulares (llamadas de manera histórica urticaria pigmentosa) con un signo de Darier positivo (habón y enrojecimiento con la irritación mecánica). El cuadro clínico varía desde sólo unas pocas lesiones, que son fáciles de no percibir en un estudio diagnóstico de rutina, a las lesiones extensas que cubren hasta 80% del compartimento de la piel. Alrededor de 60% de los pacientes se quejan de episodios recurrentes prurito o habones, en especial cuando se exponen a los factores desencadenantes de la activación de los MC, mientras que algunos pacientes no tienen síntomas en la piel. El número y la distribución de las lesiones cutáneas muestran variaciones individuales pero que son de naturaleza crónica y estable. Un problema importante en muchos pacientes es la afección cosmética, en especial en la juventud. El reto aquí es que las lesiones de la piel son causadas por la infiltración de los MC, por lo que un tratamiento efectivo exige la reducción de esta infiltración. La desaparición de las lesiones cutáneas en mastocitosis se comunicó con el uso de fármacos citorreductores, como inhibidores de la tirosina de la cinasa (TKIs) y cladribina en pacientes con casos avanzados de mastocitosis sistémica (SM); sin embargo, el uso de estos fármacos potencialmente tóxicos es obsoleto en formas puramente cutáneas o indolentes de mastocitosis. Así, las opciones terapéuticas para interferir con el aspecto clínico de las lesiones de la piel están prácticamente ausentes y se limitan a la fototerapia, como UVA 1, UVB de banda estrecha, y UVA más psoraleno. Hay una eficacia bien documentada de la fototerapia en la CM y la MIS en lo que respecta a los síntomas de la piel relacionados con mediadores, como el prurito; sin embargo, la desaparición completa o permanente de las lesiones no se informó, y el período total de reducción de los síntomas es corto. La respuesta inmediata puede mejorarse mediante la combinación de la fototerapia a corto plazo y con los esteroides tópicos de alta potencia bajo oclusión; sin embargo, esto no influye el resultado de eficacia a largo plazo del tratamiento. Por lo tanto, dado los potenciales efectos secundarios de la fototerapia ultravioleta recurrente, un uso calculado de esta modalidad de tratamiento debe considerarse. Reportes de caso individuales informan sobre el uso exitoso del tratamiento con láser de itrio-aluminio-granate con neodimio-dopado, que ciertamente no es una opción para todos los pacientes, debido a la diferente intensidad y distribución de las lesiones, pero es potencialmente útil para algunos pacientes (por ejemplo, con lesiones en la piel de la cara).
SÍNTOMAS CUTÁNEOS
Los episodios recurrentes de prurito, habones y rubor pueden controlarse con antihistamínicos H1 de primera y segunda generación (SGAH). Sin embargo, muchos de los pacientes pueden necesitar dosis más altas de antihistamínicos para controlar de manera completa los síntomas. Durante las últimas 2 décadas, sólo se realizó 1 ensayo clínico controlado sobre la eficacia de SGAH en el tratamiento de mastocitosis. En este ensayo, el SGAH, la rupatadina demostró reducir de manera significativa los síntomas relacionados con mediadores y mejorar la calidad de vida del paciente. A pesar de que faltan más pruebas para la mastocitosis, de acuerdo a los regímenes de tratamiento y las pautas para otras enfermedades impulsadas por los MC (es decir, la urticaria crónica espontánea), se puede considerar aumentar la dosis hasta 4 veces superior a la dosis diaria habitual. En la mayoría de los países, los antihistamínicos no tienen licencia para utilizarse en pacientes menores de 2 años. Sin embargo, el perfil farmacológico de la mayoría de los SGAH puede permitir su uso durante el embarazo y la infancia. El cromoglicato de sodio se informó que es eficaz en niños y adultos para aliviar los síntomas cutáneos, se usa de forma tópica así como por vía oral. El mecanismo de acción no está claro, ya que la absorción entérica de cromoglicato de sodio es mínima y sus efectos sobre los MCs humanos no son claros. El uso de esteroides tópicos puede ser valioso para reducir los síntomas de la piel a corto plazo; sin embargo, el uso a largo plazo debe evitarse debido a los efectos secundarios, y al tener en cuenta la cronicidad de la enfermedad. Además, otras sustancias, como el polidocanol y los antihistamínicos tópicos, se reportaron para apoyar el alivio del prurito en la CM. Otras consideraciones de tratamiento para los síntomas de la piel, además de los SGAH incluyen los esfuerzos para bloquear los mediadores adicionales implicados en la formación de los síntomas (es decir, leucotrienos, factor activador de plaquetas o prostaglandinas).
SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES
Las manifestaciones gastrointestinales en pacientes con mastocitosis son altamente prevalentes y pueden ser graves. Alrededor de 30% de los pacientes con mastocitosis tiene síntomas gastrointestinales, como distensión, dolor abdominal, náusea y diarrea. Los pacientes con mastocitosis también muestran una mayor incidencia de úlceras duodenales. Los síntomas gastrointestinales de la mastocitosis no son específicos a la enfermedad y los diagnósticos diferenciales deben considerarse y descartarse (es decir, úlceras asociadas a Helicobacter pylori, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, o malignidades). Los pacientes con síntomas moderados o graves deben referirse a un gastroenterólogo. Los análisis histológicos de las biopsias duodenales podrían mostrar un aumento en el número de MCs neoplásicos, pero esto no se correlaciona de manera clara con los síntomas clínicos. Por otra parte, los hallazgos histológicos son inespecíficos y pueden dar lugar a interpretaciones erróneas en ausencia de otros signos clínicos de la mastocitosis. Las opciones de tratamiento para los síntomas gastrointestinales incluyen la utilización de los SGAH hasta 4 veces la dosis recomendada de forma diaria, los bloqueadores H2, los inhibidores de la bomba de protones y el cromoglicato de sodio oral, que demostró ser eficaz en el control de la diarrea en muchos pacientes. Además, los gatillos que puedan provocar síntomas gastrointestinales en el paciente deben identificarse y evitarse, como el subgrupo de pacientes con alergia alimentaria mediada por IgE. En las formas agresivas raras de la mastocitosis puede encontrarse malabsorción causada por una infiltración profunda de MC del tracto gastrointestinal y amerita tratamientos más agresivos o el uso de glucocorticoides.
OTROS SÍNTOMAS RELACIONADOS A MEDIADORES MC
Los síntomas neuropsiquiátricos, que incluyen dolor de cabeza, pérdida de concentración, problemas de memoria, fatiga y síntomas depresivos son frecuentes, y se ven en aproximadamente un tercio de los adultos con mastocitosis. En aproximadamente 10% de los pacientes, los síntomas son graves y tienen un tremendo impacto en la vida diaria. La patogénesis y los mecanismos involucrados no son claros, pero probablemente involucran mediadores de los MC en el sistema nervioso central. Los factores hormonales en las mujeres también pueden estar implicados. Además, las causas secundarias pueden desempeñar un papel importante, al tener en cuenta que la mastocitosis es una enfermedad crónica, con síntomas a menudo graves y heterogéneos, que en muchos casos no son fáciles de hacerles frente. El abordaje debe incluir un examen minucioso de los diagnósticos diferenciales de acuerdo a los síntomas y la gravedad que implique estudio diagnóstico psiquiátrico o neurológico. Las opciones de tratamiento incluyen los SGAH (a menudo aumentada la dosis), los antagonistas de los leucotrienos, los antidepresivos y el apoyo psicológico. Se reportó que el cromoglicato sódico también puede tener un efecto beneficioso de inicio lento en la aparición de este tipo de síntomas; sin embargo, el mecanismo de acción no está claro, sobre todo debido a la mencionada falta de absorción de la droga desde el tracto gastrointestinal y otros estudios no fueron capaces de documentar una efecto similar.
El dolor mal localizado de los tejidos blandos y óseos es un hallazgo frecuente en la mastocitosis y puede vincularse a la síntesis de prostaglandinas de los MC, pero los mecanismos son poco entendidos. Diagnósticos diferenciales, principalmente reumáticos, deben considerarse. Las opciones de tratamiento deben incluir los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)/aspirina si se tolera, los SGAH, los antagonistas de los leucotrienos y el cromoglicato de sodio, además de analgésicos de baja potencia y medidas no farmacológicas, se recomienda el ejercicio y la fisioterapia. Se informó que los bifosfonatos mejoran el dolor óseo en los pacientes con mastocitosis con tratamiento para la osteoporosis. A veces los síntomas pueden ser graves y limitar las funciones diarias; sin embargo, los opioides por lo general se deben evitar en la mayoría de estos casos debido a los efectos secundarios y la cronicidad de los síntomas, y además porque son un gatillo frecuente de degranulación de los MC. Si estos síntomas, asociados con mastocitosis, son provocadas por la liberación de mediadores de los MC (posiblemente debido a factores no identificados o múltiples), los enfoques más generales de la inhibición de las funciones de MC pueden resultar en un mejor control de síntomas. Estos enfoques se pierden o se utilizan con poca frecuencia ya que carecen de pruebas. Los informes recientes prometen efectos beneficiosos potenciales al usar omalizumab, un anticuerpo humanizado anti-IgE, en el tratamiento de la mastocitosis. El omalizumab se etiqueta para el tratamiento del asma alérgica grave y se demostró de manera reciente que es eficaz en el control de los síntomas de una variedad de enfermedades mediadas por los MC, como urticaria, mastocitosis y anafilaxia idiopática. Un ensayo clínico controlado para investigar la eficacia de omalizumab en el tratamiento de mastocitosis está en curso.
ENFERMEDAD ÓSEA Y OSTEOPOROSIS
Las manifestaciones óseas son un hallazgo frecuente en los pacientes adultos con mastocitosis, de forma más común osteoporosis u osteopenia y más rara vez, lesiones osteolíticas u osteoesclerosis. Alrededor de la mitad de los adultos con SM tienen osteopenia u osteoporosis, que puede pasar desapercibida debido a la falta de síntomas. Es en general aconsejable escrutar a todos los pacientes adultos con absorciometría dual de rayos X (DXA), así como la comprobación niveles de vitamina D y suplementos si son bajos, e incluir una ingesta suficiente de calcio al día. La realización adicional de exámenes radiológicos depende de la presentación clínica, incluida la presencia de síntomas esqueléticos focales o dolor de huesos. Los mecanismos patogénicos implicados en las manifestaciones de hueso en la mastocitosis no son claros, pero puede implicar un efecto de mediadores de los MC tales como la histamina, la heparina y la interleucina 6 o las citocinas derivadas de los MC como el activador del receptor del ligando NF-κB (RANKL), que influyen en el equilibrio de la formación ósea y la resorción.
Se carece de ensayos clínicos controlados que investiguen los efectos de los tratamientos específicos en osteoporosis asociada a la mastocitosis, y es aconsejable seguir las guías generales para osteoporosis, sobre el tratamiento y el seguimiento de estos pacientes, como el tratamiento con bifosfonatos y la vitamina D, además de los suplementos de calcio. Los pacientes con osteoporosis y fracturas osteoporóticas graves y personas jóvenes deben evaluarse por especialistas en osteoporosis.
La falta de conocimiento sobre los mecanismos patológicos implicados limita los actuales tratamientos específicos de la enfermedad. Se puede especular que un antimediator eficaz o tratamiento estabilizador de los MC puede prevenir el desarrollo de la osteoporosis en la mastocitosis, pero se carece de datos. Además, la eficacia de los fármacos más nuevos como denosumab aún está por dilucidarse. La carga de los MC en sí no parece aumentar la frecuencia de la osteoporosis, y los tratamientos citorreductores en general no se justifican. A diferencia de las rara vez encontradas lesiones grandes, las lesiones osteolíticas, las fracturas por osteoporosis/osteoporóticas no deben considerarse como un hallazgo C y signo de enfermedad agresiva.
ANAFILAXIA
La anafilaxia se define como una reacción repentina, de hipersensibilidad sistémica aguda, grave en al menos 2 sistemas de órganos, a menudo incluye síntomas de la piel, que consisten en reacciones de tipo habón, prurito y enrojecimiento, compromiso respiratorio, o respuestas cardiovasculares, como disminución en la presión arterial con o sin la pérdida de la conciencia. Los datos epidemiológicos sobre la incidencia de anafilaxia en la población general varían debido a la diversidad en el diseño de los estudios y las definiciones de la anafilaxia en 8-50 por 100,000 personas-año. La prevalencia de anafilaxia durante la vida se calculó en aproximadamente 0.05% a 2.0%. Los resultados de los estudios anteriores y observaciones clínicas indican un aumento del riesgo de anafilaxia en la mastocitosis con una prevalencia de alrededor de 35% a 50% en pacientes adultos con diversos subtipos de la mastocitosis. La causa más importante de anafilaxia en la mastocitosis es la picadura por himenópteros en hasta 50% de los casos. Medicamentos, como antibióticos, opioides, AINEs, medios de radiocontraste y relajantes musculares también son causas comunes reportadas de anafilaxia en mastocitosis, mientras que los factores desencadenantes menos frecuentes incluyen alergia a los alimentos mediada por IgE. La incidencia de la alergia alimentaria mediada por IgE en la mastocitosis no se sabe que sea mayor que la de la población general, pero los síntomas de alergia a los alimentos pueden ser más graves si el paciente tiene ambas condiciones. La exposición aislada a los factores desencadenantes más generales como el calor, el frío, el estrés físico, el ejercicio, el alcohol, y los alimentos picantes rara vez se relacionan con reacciones anafilácticas graves, pero pueden actuar en combinación. A pesar de los factores detonantes descritos, la tasa de anafilaxia de causa desconocida (es decir, anafilaxia idiopática) se informó ser muy alta en la mastocitosis y se produce en aproximadamente 35% de los casos. Aunque se sugiere que no difieren la tasa global de sensibilizaciones mediadas por IgE de tipo I en la mastocitosis y la prevalencia de atopia de la población general, los pacientes con mastocitosis pueden ser más propensos a reaccionar a disparadores inusuales (por ejemplo, picaduras de dípteros). Se informó que el riesgo de reacciones anafilácticas graves en la mastocitosis no correlaciona con la carga de los MC, o puede incluso correlacionarse de manera inversa y los pacientes sin lesiones cutáneas tienden a mostrar más reacciones anafilácticas con características únicas con mayor frecuencia. Por lo tanto, los episodios anafilácticos son a menudo el primer signo que precede a una mayor investigación de una MS anteriormente no detectada en pacientes con anafilaxia. No están disponibles factores predictores que tomen en cuenta la estimación del riesgo exacto de la anafilaxia en la mastocitosis. Por lo tanto, el control meticuloso de los pacientes con mastocitosis para preservar episodios anafilácticos impredecibles y potencialmente mortales es de gran importancia. Equipar con medicación y tratamiento de emergencia con las estrategias enfocadas al factor de provocación también debe considerarse en pacientes con mastocitosis. Los pacientes con alergia a himenópteros son elegibles para la inmunoterapia específica (SIT) de abeja o veneno de avispa o ambos, y deben recibir un tratamiento de por vida. En los casos de anafilaxia grave por picadura de abeja, un ajuste de la dosis debe considerarse para proteger mejor de los episodios anafilácticos recurrentes al paciente. Sin embargo, los pacientes con mastocitosis también están en mayor riesgo de sufrir efectos secundarios graves al veneno de las inyecciones, y por lo tanto, no todos los pacientes toleran la SIT. Debido a que la SIT en la picadura de himenópteros es la única opción de tratamiento disponible que reduce el riesgo de episodios anafilácticos que amenacen la vida, las estrategias para mejorar la tolerabilidad de la SIT en pacientes con mastocitosis son de gran valor. En los últimos años, numerosos reportes de caso informaron un importante éxito en el tratamiento de los pacientes con omalizumab de forma simultánea. Se informó en muchos pacientes que el tratamiento con omalizumab dio como resultado un aumento de la tolerancia de la SIT y una protección sólida de los episodios anafilácticos en pacientes con mastocitosis.
TERAPIAS DIRIGIDAS AL KIT
Las mutaciones somáticas se reconocen como uno de los principales factores patogénicos en la mastocitosis. El KIT (CD117) es un receptor transmembranal de tirosina cinasa que está implicado en la supervivencia, la diferenciación, y la activación de los MC bajo el control de su factor ligando de células madre (SCF). Más de 95% de los pacientes se detectan con la mutación Kit D816V, una mutación puntual con sustitución del codón valina por el aspartato del exón 816. Esta mutación de ganancia de función lleva a una autoactivación del receptor de la cinasa, que resulta en la transmisión de señal independiente del SCF. Además de la aparición de las mutaciones Kit, otras incidencias (por ejemplo, mutaciones secundarias de TET2 o factores epigenéticos) se sugiere que participen en la determinación de la categoría de enfermedad e intensidad de los síntomas. Sin embargo, durante los últimos años, los agentes que tienen como meta el kit están en el foco de la investigación como una nueva estrategia terapéutica en la mastocitosis. El imatinib es el único TKI que recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los EE.UU. para el tratamiento de la SM agresiva. Los pacientes portadores de la mutación D816V son resistentes al imatinib, y por lo tanto, su uso se limita a mutaciones diferentes a D816V, lo que excluye a la mayoría de los pacientes con mastocitosis. Sin embargo, se informó que el imatinib es efectivo en poblaciones de pacientes seleccionados. La segunda generación de TKI, que incluye dasatinib y nilotinib, hasta el momento demostró eficacia clínica general limitada. El inhibidor de la proteína cinasa C midostaurina está en investigación por su eficacia en tipos avanzados de mastocitosis. Datos de análisis preliminares muestran la eficacia en términos de una carga reducida de los MC en un subgrupo de pacientes. El inhibidor del Kit tipo salvaje masitinib se probó en pacientes con mastocitosis indolente y mostró efectos sobre la mejoría de los síntomas en algunos pacientes pero no dio lugar a una reducción significativa de la carga de los MC. No se aprobaron tratamientos dirigidos al Kit en pacientes positivos para D816V con mastocitosis, y el uso de TKI es una opción en casos seleccionados de pacientes afectados de manera grave con formas avanzadas de mastocitosis. Los resultados de los estudios en curso y futuros demostrarán su valor para el uso en los tipos indolentes de la mastocitosis.
PERSPECTIVAS FUTURAS
Un verdadero renacimiento de la investigación de los MC está en marcha. Debido a los enormes progresos realizados durante los últimos años, el campo ahora tiene las herramientas para traducir los conocimientos recién adquiridos de la biología de los MC a nuevos tratamientos y medidas de control de la enfermedad.
Se justifica la disminución de la función y la supervivencia de los MC en el tratamiento de la mastocitosis. Se comunicó de manera reciente que los MCs humanos expresan los receptores que podrían permitir a la inducción de la apoptosis y la inhibición de la activación, como el receptor del ligando inductor de apoptosis relacionada al factor de necrosis tumoral (TRAIL-R) y los receptores inhibitorios CD300a y Siglec-8. El TRAIL-R es el único receptor de muerte celular conocido hasta el momento que se exprese en los MCs humanos y, por lo tanto, es una diana terapéutica interesante. Los receptores inhibidores recién descritos, CD300a y Siglec-8, mostraron propiedades potenciales de disminución sobre la activación de los MC y la supervivencia in vivo. Un enfoque selectivo de estos receptores podría conducir a una estrategia potencial de tratamiento innovador en la mastocitosis.
Los MCs expresan una variedad de otros receptores que permiten tanto la activación como la inhibición de las vías de la modulación, que podrían servir como dianas terapéuticas novedosas el control de la enfermedad. Aunque con algunos de estos objetivos se está cerca de desarrollar drogas, para otros, se necesitan más estudios básicos en sus funciones. Por ejemplo, las proteínas solo BH3, un grupo de factores proapoptóticos, se describieron para modular la supervivencia de los MC in vitro e in vivo. Se reportó que agentes, como los inhibidores de la calcineurina o el dimetilfumarato, inducen la apoptosis en los MCs en modelos de enfermedad de mastocitosis. Otras sustancias se investigaron para su eficacia en ensayos clínicos piloto, como el modulador de balsa miltefosina. La miltefosina demostró reducir la liberación de la histamina, el factor de necrosis tumoral y la prostaglandina D2 de los MCs en la activación mediada por la IgE y la activación no mediada por la IgE. Además, la administración tópica de miltefosina mostró una reducción de reacciones cutáneas de tipo habón y del eritema inducido por la histamina in vivo. En un ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado miltefosina tópica demostró que inhibe la activación de los MC en los pacientes con CM.
La creación reciente de modelos de ratones con la mutación D816V Kit y su ratón homólogo Kit D814V, respectivamente, permitirá una visión más clara de las características patológicas del desarrollo de la enfermedad y la alteración en la función asociada a los MC. Fisiológicamente, los MCs de la piel se encuentran en estrecha proximidad anatómica a los vasos sanguíneos y los nervios sensitivos, que se demostró que es relevante en diversas condiciones inflamatorias. En qué sentido tales interacciones inmunológicas intensas se afectan por la mastocitosis en la contribución al desencadenamiento de los síntomas es desconocido, pero pueden albergar objetivos adicionales para opciones innovadoras de tratamiento.
Tomados en conjunto, cada vez hay más evidencia de mediadores y receptores de los MC, así como otros objetivos medicables que tienen un fuerte potencial para la intervención terapéutica. Sin embargo, se requiere una comprensión más detallada de sus funciones fisiopatológicas para desarrollar estrategias terapéuticas efectivas libres de efectos secundarios en el futuro. Los primeros ensayos clínicos controlados demostraron que la SM cutánea y la ISM son enfermedades adecuadas para el estudio de nuevos fármacos en las cuales se puede probar su eficacia y seguridad.
Treatment Strategies in Mastocytosis
Immunol Allergy Clin N Am 2014, 433-447
Frank Siebenhaar, MDa, , , Cem Akin, MD, PhDb, Carsten Bindslev-Jensen, MD, PhD, DMScc,Marcus Maurer, MDa, Sigurd Broesby-Olsen, MDc
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital Universitario “Dr. José Eleuterio González” UANL, Monterrey, México
Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor
Dr. Alfredo Arias Cruz Profesor
Dr. José Julio Gutiérrez Mujica Residente 2º Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor
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